Cell – Immunity

Autonomní aktivace IL-17R signalizace udržuje zánět a vede k progresi nemoci

Biologická léčba založená na blokování interleukinu 17 (anti-IL-17) je používaná v léčbě různých autoimunitních onemocnění. Její účinnost je však v některých případech značně limitovaná, ačkoli se jedná o onemocnění mediovaná IL-17. Autoři zjistili, že molekulární komplex, který obsahuje adaptorovou molekulu Act a tyrozinovou fosfatázu SHP2, mediuje autonomní IL-17R signalizaci, která akceleruje a udržuje chronický zánět. SHP2 hraje významnou roli v patogenezi některých autoimunitních nemocí. Při aktivaci SHP2, která je indukovaná IL-17 v astrocytech a keratinocytech, udržuje produkci chemokinů na ní závislé i po podání anti-IL-17. Genetická nebo farmakologická inaktivace SHP2 nebo blokování interakce Act1–SHP2 ochromily jak IL-17 indukovanou, tak na IL-17 nezávislou signalizaci a oslabily primární nebo recidivující experimentální autoimunitní encefalomyelitidu. Komplexy Act1–SHP2 tedy zprostředkovávají alternativní cestu pro autonomní aktivaci signalizace IL-17R, jejíž cílené ovlivnění by mohlo být terapeutickou možností u onemocnění souvisejících s IL-17 jako doplněk k současné anti-IL17 terapii.

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00269-8

Ketolýza posiluje efektorové funkce CD8+ T lymfocytů histonovou acetylací

Dostupnost živin ovlivňuje metabolismus T lymfocytů, což následně ovlivňuje jejich funkce a fungování celého imunitního systému. V této studii autoři identifikovali ketolátky, např. β-hydroxybutyrát (βOHB) a acetoacetát (AcAc), které jsou základním palivem pro efektorové funkce CD8+ T lymfocytů. βOHB přímo zvyšoval produkci cytokinů a cytolytickou aktivitu CD8+ efektorových buněk (Teff) a pro reakce Teff při bakteriální infekci a v přítomnosti nádorových buněk byla nezbytná oxidace ketolátek (ketolýza). K udržení cyklu trikarboxylových kyselin (TCA) CD8+ Teff in vitro i in vivo přednostně využívaly ketolátky před glukózou. Ketolátky přímo zvyšovaly respirační kapacitu a metabolické dráhy závislé na cyklu TCA, které podporují funkci CD8+ T lymfocytů. βOHB byl hlavním substrátem pro produkci acetyl-CoA v CD8+ T lymfocytech a a působením na acetylaci histonů reguloval efektorové odpovědi. Výsledky ukazují, že ketolýza je důležitý metabolický a epigenetický proces, který je nezbytný pro optimální funkci efektorových CD8+ T lymfocytů.
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00314-X

Bibliografické údaje: