AJHG

Bialelní varianty v Nae1 způsobují intelektuální nedostatečnost, ischiopubickou hypoplazii, stresem mediovanou lymfopenii a neurodegeneraci

Nedylace je součástí mnoha buněčných cest a je spojená s mnoha nemocemi. Autoři identifikovali čtyři jedince s bialelními variantami v Nae1, který kóduje nedylační enzym E1. Následky NAE1 deficitu na buněčné úrovni jsou spojené s určitým klinickým fenotypem. Autoři se zaměřili na nejvzácnější fenotypové znaky. Dva znaky, ztráta neuronů a lymfopenie horšící se během infekce, naznačují, že NAE1 je potřebný během buněčného stresu, který vyvolává infekce, a chrání buňku před buněčnou smrtí. Tento závěr potvrzují i další výsledky. Stresování proteazomového systému pomocí MG132, které vyžaduje zvýšení regulace nedylace za účelem obnovení proteazomální funkce a snížení proteazomálního stresu, vedlo ve fibroblastech jedinců s variantou NAE1 ke zvýšení buněčné smrti. Dále se zjistilo, že u těchto jedinců je také snížený počet lymfocytů po stimulaci CD3/CD28 a také translokace NF-κB. Nejvzácnější fenotypový rys, opožděný uzávěr ischiopubické části pánve, koreloval s významným snížením exprese RUN2X a SOX9 ve fibroblastech. Oba geny se podílejí na patofyziologii ischiopubické hypoplazie. Výsledky ukazují, že NAE1 hraje významnou roli ve vývoji skeletu a buněčné homeostáze během stresu. Přístup zaměření se na vzácné fenotypové znaky může poskytnout významné poznatky ohledně patofyziologie onemocnění, která jsou způsobena mutacemi v genech s pleiotropními účinky.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00537-7

Celogenomová analýza CNV u osob s rozštěpem rtu s nebo bez rozštěpu patra identifikovala geny COBLL1, RIC1 a ARHGEF38 jako rozštěpové

Rozštěp rtu s nebo bez rozštěpu patra (CL/P) je častým vrozeným defektem různé etiologie. Je známé, že vzácné varianty mohou vést ke vzniku CL/P, ale vliv CNV (copy-number variants) zatím popsán nebyl. Autoři provedli celogenomovou analýzu CNV 869 osob z Filipín a 233 osob s evropskými kořeny s CL/P. Nebyly zjištěny významné rozdíly v CNV u různých typů rozštěpů nebo u jedinců s nesyndromickými a syndromickými rozštěpy; několik CNV se však překrývalo se známými syndromickými a nesyndromickými mendelovskými rozštěpovými lokusy. Autoři dále zjistili, že vzácné varianty jsou celkově škodlivější než běžné varianty. Podařilo se odhalit několik genových ztrát spojených s CNV, které pravděpodobně způsobují nesyndromické rozštěpové fenotypy. Jako rozštěpové geny byly identifikovány COBLL1, RIC1 a ARHGEF38. Mutageneze těchto genů pomocí CRISPR-Cas9 u Xenopus laevis a Danio rerio vedla ke kraniofaciálním dysmorfologiím, včetně rozštěpů analogických s těmi, které se vyskytují u lidských rozštěpových poruch.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00503-1

Bibliografické údaje: