AJHG

05.08.2019

De novo missence varianty WDR37 způsobují vážný multisystémový syndrom

Je dobře známé, že mnoho syndromů, které zahrnují vývojové abnormality, mají genetický základ, ale mnoho osob s překrývajícími se fenotypy zůstává nediagnostikovaných. Pomocí exomového sekvenování a porovnávání s databázemi autoři odhalili 4 de novo missence varianty ‒ p.Ser119Phe, p.Thr125Ile, p.Ser129Cys a p.Thr130Ile, které ovlivňují terminální část WDR37 u nepříbuzných pacientů, u nichž nebyl syndrom diagnostikován. Syndrom WDR37 je charakterizován očními abnormalitami (korneální opacita, kolobom, mikrokornea), dysmorfiemi v obličeji, neurologickým narušením a záchvaty, špatným příjmem potravy a pomalým postnatálním růstem, různými defekty kosterního a genitourinárního systému a srdce, úmrtími novorozenců. WDR37 kóduje protein s ne přesně známou funkcí se sedmi WD40 doménami a patogenními variantami, které zatím nebyly známé. Imunocytochemické metody a western blot prokázal, že wild-type WDR37 je lokalizovaný hlavně v cytoplazmě a mutantní protein má stejnou hladinu a lokalizaci. CRISPR-Cas9 genomové editování dania pruhovaného, aby se stalo nositelem nových missence a frameshift alel ‒ p.Ser129Phe, p.Ser129Cys, p.Ser129Tyr, p.Lys127Cysfs a p.Gln95Argfs, prokázalo, že heterozygotní nosiči missense variant špatně rostou a je vysoká larvální letalita, heterozygoti s frameshift alelami přežili do dospělosti. Je zde tedy potenciální dominantně negativní mechanismus missense variant. Sekvenování RNA embryí rybek s missence variantou prokázalo upregulaci cesty syntézy cholesterolu. Studií byly identifikovány varianty WDR37 spojené s lidskými patologiemi a také se podařilo odhalit jejich roli u obratlovců.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30240-X

Bibliografické údaje:

Titul:	Volume 105, Issue 2, p231-442
Vydavatel:	Elsevier Inc.
ISBN:	0002-9297
Odkaz na stránky:	https://www.cell.com/ajhg/issue?pii=S0002-9297(18)X0009-3

Půjčit si tuto knihu