Medindex pro lékaře Časopisy: novinky Časopisy AJHG

AJHG

AJHG

11.05.2020

Bialelické loss-of-function varianty v NUP188 způsobují syndrom spojený s neurologickými, očními a obličejovými abnormitami

Nukleoporiny (NUPs) jsou důležitou složkou komplexu nukleárních pórů, které regulují nuklecytoplazmatický transport makromolekul. Patogenní varianty NUP genů jsou spojené s různými dědičnými nemocemi, včetně progresivních neurologických degenerací. Autoři prezentují 6 postižených jedinců si bialelickými zkrácenými variantami v NUP188 a výrazně podobným fenotypem a klinickým průběhem. Vybraní jedinci nebyli příbuzní. Ke klinickým znakům patří vrozená katarakta, hypotonie, prenatální nástup ventrikulomegalie, abnormality bílé hmoty, hypoplastický corpus callosum, vrozený srdeční defekt, centrální hypoventilace a také dysmofrické rysy. Jedinci umírají na selhání respirace, 5 z nich zemřelo během prvního roku života. Nukleární import proteinů byl snížený ve fibroblastech jedinců. CRISPR mediovaný KO NUP188 u drozofily odhalil motorický deficit a vnímavost ke vzniku záchvatů. Odstranění NUP188 také vedlo k aberantní tvorbě dendritů. 2 z NUP188 patogenních variant byly častěji u populaci Aškenázy. Autoři tedy odhalili bialelické loss-of-function NUP188 varianty u recesivního syndromu charakterizovaného neurologickými, očními a obličejovými příznaky.

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30085-9



De novo varianty v CDK19 jsou spojené se syndromem zahrnujícím intelektuální postižení a epileptickou encefalopatii

V této studii autoři identifikoval 3 nepříbuzné jedince s de novo missence variantami v CDK19, který kóduje cyklin dependentní kinázu, která predominantně reguluje genovou transkripci. U těchto jedinců je přítomná hypotonie, opoždění ve vývoji, epileptická encefalopatie a dysmorfické znaky. Zatím nebyl CKD19 asociován s žádnou nemocí. Ztráta Cdk8, muší homolog CDK19, vede k letalitě larev, to je potlačeno expresí lidské CKD19 cDNA. CDK19 p.Tyr32His a p.Thr196Ala varianty, které byly identifikovány u sledovaných jedinců, selhaly v náhradě ztráty Cdk8 a chovaly se jako nulové alely. Neuronální RNAi-mediovaný KO Cdk8 u much vedl k semiletalitě, mnohé vykazovali vážné záchvaty a zkrácení života. Oba fenotypy byly plně suprimovány mírnou expresí CKD19 referenční cDNA. Autoři zjistili, že lidská CDK19 může plně nahradit funkci Cdk8 u much. Varianty nalezené u pacientů se chovaní jako loss-of-function varianty a jsou odpovědné za neurovývojové vady.

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30110-5

Bibliografické údaje:

Titul: Volume 106, Issue 5, p585-726
Vydavatel: Elsevier Inc.
ISBN: 0002-9297
Odkaz na stránky: https://www.cell.com/ajhg/issue?pii=S0002-9297(19)X0007-5