Blood

Treg senzitivita k FasL a relativní deprivace IL-2 posiluje imunitní dysfunkci provázející idiopatickou aplastickou anémie

Idiopatická aplastická anémie (AA) má dvě klíčové charakteristiky, a to autoimunitní odpověď proti hematopoetických kmenovým/progenitorovým buňkám a regulačním T lymfocytů (Treg). Autoři v předešlých studiích zjistili, že snížení ve specifické subpopulaci Treg u AA, která predikuje odpověď na imunosupresi. V této studii se autoři zaměřili na mechanismus, který vyvolává dysbalanci v Treg subpopulaci a možnost tuto odchylku terapeuticky ovlivnit. Byly odhaleny dva mechanismy, který je ovlivněna kompozice Treg, a to FasL mediovaná apoptóza a deprivace IL-2. Augmentace IL-2 dokázalo obnovit Treg populaci. In vitro vysoké koncentrace IL-2 působící na Treg od AA pacientů zvýšily jejich expanzi. Tyto Treg exprimovaly vyšší množství p-BCL-2, který je dělal rezistentní a apoptózu. Při použití xenograftového myšího modelu byla testována stabilita expandovaných AA Treg. Ukázalo se, že tyto Treg jsou schopné suprimovat vznik makroskopických klinických znaků a tkáňovou manifestaci graft vs. host nemoci mediovanou T lymfocyty. Expandované Treg si udržely supresivní vlastnosti a fenotyp i ve vysoce prozánětlivém prostředí.
Výsledky jednak ukazují, jaké mechanismy stojí za redukcí Treg u AA a také možnosti intervence, tj. augmentace IL-2.
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/136/7/885/454391/Treg-sensitivity-to-FasL-and-relative-IL-2?redirectedFrom=fulltext


Zacílení na aberantní DNA hypermetylaci, která posiluje ATL leukemogenezi je možné využít orální demetylační látku OR-2100

Dospělý T lymfocytární leukemie-lymfom (ATL) je agresivní hematologická malignita CD4+ T lymfocytů transformovaných působením HTLV-1. Většina oso infikována HTLV-1 je asymptomatická, pouze 3−5 % nosičů má ATL. Autoři popisují vliv aberantní DNA metylace na ATL leukemogenezi. HTLV-1 infikované T lymfocyty a neinfikované byly zkoumány. Bylo odhaleno, že DNA je rozdílně metylována. Akumulace DNA metylace v hypermetylovaných místech silně korelovala s vývojem ATL a progresí. Podařilo se také identifikovat 22 genů v HTLV-1 infikovaných buňkách, které měly sníženou aktivitu vlivem hypermetylace promotoru, včetně THEMIS, LAIR1, RNF130. Tyto negativně regulují signalizaci TCR receptoru. Fosforylace ZAP-70, přenašeč signálu TCR, byl dysregulovaný u HTLV-1 infikovaných buněk a normalizoval se po reexprese THEMIS. Autoři se tedy domnívají, že DNA hypermetylace je důvodem vzniku a progrese ATL. Dále použili decitabin a OR21. Ty měly negativní vliv na růst buněk ATL, a to díky vyvolání globální hypometylace v xenofraftových nádorech. OR21 byl méně hematotoxický než decitabin. Inhibice byla u obou léčiv shodná. Ze studie vyplývá, že ATL je spojená s DNA hypermetylaci a je možné využít hypometylační léčiva.
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/136/7/871/455059/Targeting-aberrant-DNA-hypermethylation-as-a?redirectedFrom=fulltext

Bibliografické údaje: