PNAS April 07, 2020

Zacílení na cyklin dependentní kinázu 5 v léčbě melanomu

Cyklin dependentní kináza 5 (CDK5) byla poprvé popsána jako neuronální specifická kináza a je také často aktivována v lidských nádorech. Autoři vytvořili CDK5 KO myši a myší model vysoce metastatického melanomu. Bylo zjištěno, že CDK5 je nezbytná pro růst primárního nádoru. Ablace CDK5 kompletně omezila metastazování, tj. tato kináza je také nezbytná pro metastatický rozesev. U myší s lidským melanomem CDK5 podporuje invazivitu přímou fosforylací proteinů intermediárních filament, vimentinu. Chemická inhibice CDK5 blokuje metastatický rozesev u myší s xenografty melanomů od pacientů. Inhibie CDK5 je tedy slibný cíl v terapii melanomu.
https://www.pnas.org/content/117/14/8001


Onkogenní herpesvirus využívá prolinový metabolismus buňky

3D buněčná kultura může dobře napodobit in vivo stav, včetně metabolických procesů. Prolinový metabolismus je kritický pro tumorigenezi, pyrolin-5-karboxylát (P5C) reduktáza (PYCR/P5CR) je vysoce exprimovaná v různých typech tumorů a její enzymatická aktivita je důležitá pro in vitro 3D růst tumoru a pro in vivo tumorigenezi. PYCR konvertuje P5C intermediáty na prolin biosyntetickou cestou, zatímco prolinová hydrogenáza (PRODH) štěpí prolin na P5C v degradační cestě. Exprese biosyntetického PXCR genu a prolin degradačního genu PRODH je zvýšená vlivem c-Myc onkoproteinu a p53 tumor supresoru. To naznačuje, že prolin-P5C metabolická osa je klíčový checkpoint v růstu tumoru. Autoři dokumentují metabolické reprogramování 3D tumorového růstu vlivem onkogenního s Kaposiho sarkomem spojeného herpesviru (KSHV). Metabolická analýza odhalila, že KSHV infekce zvyšuje množství neesenciálních amonikyselinových metabolitů, hlavně prolinu, a to pouze v 3D kultuře, nikoli 2D. KSHV K1 onkoprotein ovlivňuje aktivovaný PYCR enzym, což zvyšuje intracelulární koncentraci prolinu. K1-PYCR interakce podporuje růst nádoru do 3D sféroidu a také tumorigenezi u myší. Deplece PYCR exprese výrazně narušuje růst K1 indukovaný růst nádoru. Studie tedy dokládá, že biosyntéza prolinu je indukována K1-PYCR interakcí a je důležitá pro růst nádoru.
https://www.pnas.org/content/117/14/8083

Bibliografické údaje: