Science 24 APRIL 2020

Selektivní zacílení na BD1 nebo BD2 BET proteinu u rakoviny a imunozánětů

2 tandemové bromodomény BD1 a BD2 BET proteinu (bromodomain and terminal domain) umožňují vazbu s chromatinem a posílení transkripce. Léky, které inhibují obě bromodomény vykazují účinnost u některých malignit a zánětlivých stavů. Autoři zjišťovali, jaké je funkční zapojení BD1 a BD2 bromodomén v biologii a terapii. Byly vyvinuty jednotlivé inhibitory. Bylo zjištěno, že steady-state genovou expresi primárně zajišťuje BD1, zatímco rychlý nárůst genové exprese indukují v přítomnosti zánětlivých stimulů obě domény. BD1 inhibitory byly účinné hlavně v terapii modelů karcinomů a DB2 inhibitory účinkovaly hlavně u zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Tento vhled do problematiky pomohl odhalit zapojení BD1 a BD2 do udržení a indukce genové exprese.
https://science.sciencemag.org/content/368/6489/387


Krystalická struktrura SARS-CoV2 hlavní proteázy poskytuje základ pro vytvoření zlepšeného alfa-ketoamidových inhibitorů

Pandemie Covid-19 je spojená s výskytem akutního respiračního syndromu, který ohrožuje pacienta na životě. Zatím není lék, který by cílil přesně na tento koronavirus, ten by měl zacílit na hlavní proteázu M(pro), jelikož je nezbytná pro procesování polyproteinů, které jsou translatovány z virové RNA. Autoři zjišťovali x-ray strukturu neligované SARS-CoV-2 M(pro) a jeho komplexu s alfa ketoamidovým inhibitorem. Tento byl vyvinut s předchozích inhibitorů, ale v tomto případě je do pyridonového kruhu inkorporovaná P3-P2 amidová vazba, což zvyšuje poločas sloučeniny v plazmě. Na základě znalosti neligované struktury tedy autoři vyvinuli důležitou složku do potentního inhibitoru SARS-Cov-2 M(pro). Farmakokinetika optimalizovaného inhibitoru odhaluje, že má vyšší tropismus k plicích a je možné jej podat také inhalačně.
https://science.sciencemag.org/content/368/6489/409

Bibliografické údaje: